本發(fā)明涉及新的三官能葉酸?綴合物，包含葉酸部分、白蛋白結(jié)合劑和基于放射性核素的治療或診斷部分，以及其藥物組合物、其制備方法及其在診斷和治療醫(yī)學(xué)應(yīng)用比如診斷核成像和放射性核素治療中的用途。

1.具有式II的化合物，

其中
X₁至X₅為N，
R₁、R₂彼此獨(dú)立地為-OR₅、或-NHR₅，其中R₅代表H、或C(1-6)烷基，
R₃、R₄彼此獨(dú)立地為H、C(1-6)烷基、-OR'、-COR'或鹵素取代的-COR′，其中R′代表H或C
(1-4)烷基，
L₁為共價(jià)鍵或直鏈或支鏈的C(1-6)烷基，
L₂為共價(jià)鍵或連接基，選自直鏈或支鏈的C(1-6)烷基，
L₃為共價(jià)鍵或連接基，選自直鏈或支鏈的C(1-8)烷基，其為未取代的或被至少一個(gè)CN、
Hal、OR′、NHR′、CO₂R′或NO₂所取代，并且其中一個(gè)或多個(gè)不相鄰的CH₂基團(tuán)可以獨(dú)立地被選
自下述的基團(tuán)替代：-O-、-CO-、-CO-O-、-NR'-、-NR'-CO-、和五元氮雜雜環(huán)，其中R′代表H或C
(1-8)烷基，
L₄為共價(jià)鍵或直鏈或支鏈的C(1-8)烷基，其為未取代的或被至少一個(gè)CN、Hal、OR′、
NHR′、CO₂R′或NO₂所取代，其中R′代表H或C(1-8)烷基，
Y₁、Y₃彼此獨(dú)立地為O、N或S，
A₁、A₂、A₃彼此獨(dú)立地為H、封端基團(tuán)或白蛋白結(jié)合劑，
M為基于放射性核素的治療或診斷部分，
m₁、m₂彼此獨(dú)立地為0、1、2或3，
k為0，
r為1，
條件是，A₁、A₂和A₃中的一個(gè)是白蛋白結(jié)合劑,
所述白蛋白結(jié)合劑是具有12-40個(gè)碳原子和遠(yuǎn)端酸性基團(tuán)的直鏈或支鏈的親脂性基
團(tuán)，選自式III的化合物

其中
Y₂、Y₂′彼此獨(dú)立地為N、O或S，
S₁、S₂彼此獨(dú)立地為單鍵或選自直鏈或支鏈的C(1-12)烷基的間隔基，所述C(1-12)烷基
為未取代的或被至少一個(gè)CN、Hal、OR'、NHR'、CO₂R'、SH、SO₃H或NO₂取代，并且其中一個(gè)或多
個(gè)不相鄰的CH₂基團(tuán)可以獨(dú)立地被下述基團(tuán)替代：-O-、-CO-、-CO-O-、-NR'-、-NR'-CO-、-CO-
NR'-、-CH＝CH-，其中R′代表H或C(1-8)烷基，
D₁為選自下述的基團(tuán)：H、鹵素、C(1-12)烷基、C(2-12)鏈烯基、C(2-12)炔基、-OR₅、-
COR₅、-COOR₅、-NHR₅、-CONHR₅，其中R₅代表H、C(1-12)烷基、C(2-12)鏈烯基或C(2-12)炔基，
D₂為-COOH，
并且虛線(xiàn)代表與L₁、L₂或L₄的鍵。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，具有式IVa、IVb和IVc

其中
A₁為H或封端基團(tuán)，
A₂為H或封端基團(tuán)，
A₃為H或封端基團(tuán)，
m₁為2和m₂為0，或者其中m₁為0和m₂為2。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中S₁和S₂彼此獨(dú)立地為單鍵或選自直鏈或支鏈的C(1-8)
烷基的間隔基，其中一個(gè)或多個(gè)不相鄰的CH₂基團(tuán)可以獨(dú)立地被下述基團(tuán)代替：-O-、-CO-、-
COO-、-NR'-、-NR'-CO-、-CO-NR'-、-CH＝CH-，其中R′代表H或C(1-8)烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，其中M為基于放射性核素的治療或診斷部分M₁或
M₂，其中M₁為螯合金屬放射性核素，M₂為任選地與輔基結(jié)合的γ-或正電子-發(fā)射非金屬放射
性核素。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，條件是，當(dāng)A₂為白蛋白結(jié)合劑時(shí)，M為螯合金屬放
射性核素M₁。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，其中成像部分M為包括金屬放射性核素和金屬螯
合劑的螯合金屬放射性核素M₁。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中所述金屬放射性核素選自⁹⁹Tc、⁵¹Cr、⁶⁷Ga、⁶⁸Ga、⁴⁷Sc、
⁵¹Cr、¹⁶⁷Tm、¹⁴¹Ce、¹¹¹In、¹⁶⁸Yb、¹⁷⁵Yb、¹⁴⁰La、⁹⁰Y、⁸⁸Y、¹⁵³Sm、¹⁶⁶Ho、¹⁶⁵Dy、¹⁶⁶Dy、⁶²Cu、⁶⁴Cu、⁶⁷Cu、
⁹⁷Ru、¹⁰³Ru、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、²⁰³Pb、²¹¹Bi、²¹²Bi、²¹³Bi、²¹⁴Bi、¹⁰⁵Rh、¹⁰⁹Pd、¹¹⁷mSn、¹⁴⁹Pm、¹⁶¹Tb、¹⁷⁷Lu、
¹⁹⁸Au和¹⁹⁹Au。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中所述金屬螯合劑選自二齒、三齒、或四齒、直鏈、三足
(tripodal)或大環(huán)配體。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中所述金屬螯合劑選自直鏈或大環(huán)聚氨基羧酸酯螯合
劑，選自DTPA、DOTA、DO3A、HP-DO3A、EDTA、TETA、EHPG、HBED、NOTA、DOTMA、TETMA、PDTA、TTHA、
LICAM、MECAM。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中所述金屬螯合劑為大環(huán)聚氨基羧酸酯。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，其中所述成像部分M為γ-或正電子-發(fā)射非金
屬放射性核素M₂，選自¹¹C、¹³N、¹⁵0、¹⁷F、¹⁸F、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br、¹²³I、¹²⁴I、¹³¹I，任選地與輔基結(jié)合。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，其中Y₂為O和/或Y₂′為N。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，其中Y₁為O或N，和/或Y₃為N。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，其中L₃為直鏈或支鏈的C(1-8)烷基，其為未取代
的或被至少一個(gè)Hal、OR′、NHR′或CO₂R′取代，并且其中一個(gè)或多個(gè)不相鄰的CH₂基團(tuán)可以獨(dú)
立地被選自下述的基團(tuán)替代：-O-、-CO-、-CO-O-、-NR′-、-NR′-CO-，和選自三唑基或四唑基
的五-元氮雜雜環(huán)，其中R′代表H或C(1-8)烷基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，其中L₃為基團(tuán)L_3'，其為直鏈或支鏈的C(1-8)烷
基，其為未取代的或被至少一個(gè)Hal、OR′、NHR′或CO₂R′取代，并且其中一個(gè)或多個(gè)不相鄰的
CH₂基團(tuán)可以獨(dú)立地被選自下述的基團(tuán)替代：-O-、-CO-、-CO-O-、-NR′-、-NR′-CO-，或L₃為式
(a)、(b)或(c)的基團(tuán)，

其中
R″為H或直鏈或支鏈的C(1-8)烷基，其為未取代的或被至少一個(gè)CN、Hal或NO₂取代，
p、q彼此獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5或6。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，具有式VI a-e

其中
Y₁、Y₂、Y₂′彼此獨(dú)立地為N、O或S，
R₅為H、C(1-12)烷基、C(2-12)鏈烯基、或C(2-12)炔基，
A₁為H或封端基團(tuán)，
A₂為H或封端基團(tuán)，
M₁為與放射成像金屬離子復(fù)合的直鏈或大環(huán)聚氨基羧酸酯，
L_3'為直鏈或支鏈的C(1-8)烷基，其為未取代的或被至少一個(gè)Hal、OR'、NHR'或CO₂R'所
取代，并且其中一個(gè)或多個(gè)不相鄰的CH₂基團(tuán)可以獨(dú)立地被選自下述的基團(tuán)替代：-O-、-
CO-、-CO-O-、-NR′-、-NR′-CO-，其中R′代表H或C(1-8)烷基，
p、q彼此獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5或6。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中M₁為與放射成像金屬離子復(fù)合的直鏈或大環(huán)聚氨基
羧酸酯，所述直鏈或大環(huán)聚氨基羧酸酯選自DTPA、DOTA、DO3A、HP-DO3A、EDTA、TETA、NOTA、
DOTMA。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，具有式VII a-e


其中
A₂為H或封端基團(tuán)，
A₃為H或封端基團(tuán)，
M為成像部分M₁或M₂，其中M₁為螯合金屬放射性核素，選自與金屬放射性核素離子復(fù)合
的直鏈或大環(huán)聚氨基羧酸酯，并且其中M₂為γ-或正電子-發(fā)射非金屬放射性核素，
L_3'為直鏈或支鏈的C(1-8)烷基，其為未取代的或被至少一個(gè)Hal、OR'、NHR'或CO₂R'所
取代，并且其中一個(gè)或多個(gè)不相鄰的CH₂基團(tuán)可以獨(dú)立地被選自下述的基團(tuán)替代：-O-、-
CO-、-CO-O-、-NR′-、-NR′-CO-，其中R′代表H或C(1-8)烷基，
p、q彼此獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5或6。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中M₁選自與金屬放射性核素離子復(fù)合的DTPA、DOTA、
DO3A、HP-DO3A、EDTA、TETA、NOTA、DOTMA。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中M₂選自¹¹C、¹³N、¹⁵0、¹⁷F、¹⁸F、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br、¹²³I、¹²⁴I
、¹³¹I，任選地與輔基結(jié)合。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，具有式VIII a-e


其中
Y₁、Y₂、Y₂′彼此獨(dú)立地為N、O或S，
A₁為H或封端基團(tuán)，
A₃為H或封端基團(tuán)，
M為成像部分M₁或M₂，其中M₁為螯合金屬放射性核素，選自與放射成像金屬離子復(fù)合的
直鏈或大環(huán)聚氨基羧酸酯，并且其中M₂為γ-或正電子-發(fā)射非金屬放射性核素，
L_3'為直鏈或支鏈的C(1-8)烷基，其為未取代的或被至少一個(gè)Hal、OR'、NHR'或CO₂R'所
取代，并且其中一個(gè)或多個(gè)不相鄰的CH₂基團(tuán)可以獨(dú)立地被選自下述的基團(tuán)替代：-O-,-
CO-,-CO-O-,-NR′-,-NR′-CO-，其中R′代表H或C(1-8)烷基，
p、q彼此獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5或6。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中M₁選自與放射成像金屬離子復(fù)合的DTPA、DOTA、
DO3A、HP-DO3A、EDTA、TETA、NOTA、DOTMA。
23.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中M₂選自¹¹C、¹³N、¹⁵0、¹⁷F、¹⁸F、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br、¹²³I、¹²⁴I
、¹³¹I，任選地與輔基結(jié)合。
24.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中R₃為H、C(1-6)烷基或-CO-C(1-4)烷基。
25.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中R₄為H、-O-C(1-4)烷基或-CO-C(1-4)烷
基。
26.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中R₁和R₂彼此獨(dú)立地為-OR₅，其中R₅為H、C
(1-6)烷基。
27.藥物組合物，包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-26任一項(xiàng)的化合物。
28.根據(jù)權(quán)利要求1至26中任一項(xiàng)的化合物在制備用于體外或體內(nèi)對(duì)表達(dá)葉酸-受體的
細(xì)胞或細(xì)胞群進(jìn)行診斷成像的試劑中的用途。
29.根據(jù)權(quán)利要求1至26中任一項(xiàng)的化合物在制備用于方便有效地施用至需要的受試
者用于診斷成像的試劑中的用途。
30.根據(jù)權(quán)利要求1至26中任一項(xiàng)的化合物在制備用于表達(dá)葉酸-受體的細(xì)胞或細(xì)胞群
的診斷成像以及獲得所述細(xì)胞或細(xì)胞群的診斷圖像的試劑中的用途。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的用途，其中體外或體內(nèi)對(duì)表達(dá)葉酸-受體的細(xì)胞或細(xì)胞群進(jìn)行診
斷成像。
32.根據(jù)權(quán)利要求1至26中任一項(xiàng)的化合物在制備用于體外檢測(cè)組織樣品中表達(dá)葉酸
受體的細(xì)胞的試劑中的用途，其中采用所述試劑進(jìn)行的檢測(cè)包括使所述組織樣品與有效量
的根據(jù)權(quán)利要求1至28的任一項(xiàng)的化合物接觸并且達(dá)到足夠的時(shí)間和條件，使結(jié)合發(fā)生并
通過(guò)PET成像檢測(cè)此結(jié)合。
33.權(quán)利要求1到26的任一項(xiàng)的化合物在制備用于診斷成像或監(jiān)測(cè)受試者的試劑中的
用途，其中采用所述試劑進(jìn)行的診斷成像或監(jiān)測(cè)包括如下步驟：(i)施用診斷成像量的至少
一種根據(jù)權(quán)利要求1到28的任一項(xiàng)的化合物，和(ii)使用PET通過(guò)檢測(cè)來(lái)自所述至少一種化
合物的信號(hào)進(jìn)行診斷成像。
34.權(quán)利要求1到26的任一項(xiàng)的化合物在制備用于監(jiān)測(cè)受試者中癌癥治療的試劑中的
用途，其中采用所述試劑進(jìn)行的監(jiān)測(cè)包括如下步驟：(i)施用給有此需要的受試者診斷成像
量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至28的任一項(xiàng)的化合物與治療活性劑的組合，和(ii)使用PET
通過(guò)檢測(cè)來(lái)自所述至少一種化合物的信號(hào)進(jìn)行診斷成像，以跟蹤觀察癌癥治療過(guò)程。
35.權(quán)利要求33或34的用途，其中所述試劑與癌癥診斷或治療的任何其它方法組合使
用。