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一種左旋氧氟沙星及氧氟沙星的一步合成方法

  • 專利類型:發明專利
  • 有效期:不限
  • 發布日期:2022-01-13
  • 技術成熟度:正在研發
交易價格: ¥面議
  • 法律狀態核實
  • 簽署交易協議
  • 代辦官方過戶
  • 交易成功

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  • 技術(專利)類型 發明專利
  • 申請號/專利號 CN201210200823.X 
  • 技術(專利)名稱 一種左旋氧氟沙星及氧氟沙星的一步合成方法 
  • 項目單位 浙江大學
  • 發明人 俞永平,俞玩玩,吳政杰 
  • 行業類別 藥品-原材藥
  • 技術成熟度 正在研發
  • 交易價格 ¥面議
  • 聯系人 錢靜丹
  • 發布時間 2022-01-13  
  • 01

    項目簡介

    本發明提供一種左旋氧氟沙星及氧氟沙星的合成方法,采用S-9,10-二氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯或9,10-二氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯為原料,與堿在有機溶劑或水或有機溶劑與水混合溶劑反應得到相應的羧酸鹽,水解后直接蒸去溶劑,以羧酸鹽的形式直接加入N-甲基哌嗪,經過縮哌反應即得左旋氧氟沙星或氧氟沙星。本發明操作簡捷,無需經過水解后再調酸的工序,降低反應成本,生產周期短、污染小、原料利用率高、經濟簡便、且得到的左旋氧氟沙星及氧氟沙星的收率及純度高。
    展開
  • 02

    說明書

    1.一種左旋氧氟沙星的一步合成方法,采用S-9,10-二氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯為原料,其特征在于:通過以下步驟實現:(1)、制備S-9,10-二氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸鹽:采用原料S-9,10-二氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯、堿1、有機溶劑1或水或其混合溶劑,水解反應,得到羧酸鹽;所述S-9,10-二氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯和堿1的摩爾比為1:1–2,S-9,10-二氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯和有機溶劑1或水或混合溶劑的質量比為1:1–6;在溫度為30–90?℃的條件下水解?2–8小時;(2)、制備左旋氧氟沙星:采用上述制備的S-9,10-二氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸鹽或其溶液,再加入有機溶劑2或水或水與有機溶劑2的混合溶劑,加入N-甲基哌嗪進行反應,反應溫度為80–140?℃,反應時間8–16小時,待反應結束,減壓回收溶劑及N-甲基哌嗪,將濃縮后的左旋氧氟沙星粗品,用有機溶劑3和水將其溶解,再經過用酸1調pH至1.0–5.0,過濾、萃取、洗滌,然后用堿2調pH至6.0–7.5,萃取、洗滌、濃縮步驟,最后將濃縮得到的固體用有機溶劑4重結晶,母液進一步濃縮后經柱分離或重結晶后,合并固體、干燥后得到左旋氧氟沙星;所述羧酸鹽和有機溶劑2或水或混合溶劑的質量比為?1:0–2,羧酸鹽和N-甲基哌嗪的質量比為1:1–6;反應式:其中R’選用C1-6烷基,C3-12環烷基。2.根據權利要求1所述的左旋氧氟沙星的合成方法,其特征在于:步驟(1)在水解過程中盡量除去反應產生的醇,待水解完全,減壓蒸去部分或者全部溶劑。3.根據權利要求1所述的左旋氧氟沙星的合成方法,其特征在于:步驟(1)中所述的S-9,10-二氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯和有機溶劑1或水或混合溶劑的質量比為1:1。4.根據權利要求1所述的左旋氧氟沙星的合成方法,其特征在于:步驟(1)水解反應過程中盡量除去生成的醇,待水解結束,回收全部或部分溶劑后,直接加入N-甲基哌嗪和有機溶劑2或者水或者混合溶劑,進行縮哌反應,再后處理得到左旋氧氟沙星成品。5.根據權利要求1-4任一所述的左旋氧氟沙星的合成方法,其特征在于:反應過程中所述的有機溶劑1為四氫呋喃或乙腈;有機溶劑2為二甲基亞砜或N,N-二甲基甲酰胺或吡啶或正丁醇;有機溶劑3為氯仿或乙酸乙酯;有機溶劑4為甲醇或乙醇或乙酸乙酯或其混合溶劑。6.根據權利要求1-4任一所述的左旋氧氟沙星的合成方法,其特征在于:反應過程中所述的堿1為氫氧化鈉或氫氧化鉀或氫氧化鈣或氫氧化鋇;堿2為氫氧化鈉或氫氧化鉀;酸1為鹽酸或冰乙酸或硫酸或氫氟酸。7.一種氧氟沙星的一步合成方法,采用9,10-二氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯為原料,其特征在于:通過以下步驟實現:(1)、制備9,10-二氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸鹽:采用原料9,10-二氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯、堿1、有機溶劑1或水或其混合溶劑,水解反應,得到羧酸鹽;所述的9,10-二氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯和堿1的摩爾比為1:1–2;9,10-二氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯和有機溶劑1或水或混合溶劑的質量比為?1:1–6;水解反應溫度為30–90℃,反應時間2–8小時;?(2)、制備氧氟沙星:采用上述制備的9,10-二氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸鹽或其溶液,再加入有機溶劑2或水或水與有機溶劑2的混合溶劑,加入N-甲基哌嗪進行反應,反應溫度為80–140℃,8–16小時,待反應結束,減壓回收溶劑及N-甲基哌嗪,將濃縮后的氧氟沙星粗品,用有機溶劑3和水將其溶解,再經過用酸1調pH至1.0–5.0,過濾、萃取、洗滌,然后用堿2調pH至6.0–7.5,萃取、洗滌、濃縮步驟,最后將濃縮得到的固體用有機溶劑4重結晶,母液進一步濃縮后經柱分離或重結晶后,?干燥后,得到氧氟沙星成品;所述羧酸鹽和有機溶劑2或水或混合溶劑的質量比為?1:0–2,羧酸鹽和N-甲基哌嗪的質量比為?1:1–6;反應式:其中R’選用C1-6烷基,C3-12環烷基。8.根據權利要求7所述的氧氟沙星的合成方法,其特征在于:步驟(1)在水解過程中盡量除去反應產生的醇,待水解完全,減壓蒸去部分或者全部溶劑。9.根據權利要求7所述的氧氟沙星的合成方法,其特征在于:步驟(1)中所述的9,10-二氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯和有機溶劑1或水或混合溶劑的質量比為1:1。10.根據權利要求7所述的氧氟沙星的合成方法,其特征在于:步驟(1)水解反應過程中盡量除去生成的醇,待水解結束,回收全部或部分溶劑后,直接加入N-甲基哌嗪和有機溶劑2或者水或者混合溶劑,進行縮哌反應,再后處理得到氧氟沙星成品。11.根據權利要求7-10任一所述的氧氟沙星的合成方法,其特征在于:反應過程中所述的有機溶劑1為四氫呋喃或乙腈;有機溶劑2為二甲基亞砜或N,N-二甲基甲酰胺或吡啶或正丁醇;有機溶劑3為氯仿或乙酸乙酯;有機溶劑4為甲醇或乙醇或乙酸乙酯或其混合溶劑。12.根據權利要求7-10任一所述的氧氟沙星的合成方法,其特征在于:反應過程中所述的堿1為氫氧化鈉或氫氧化鉀或氫氧化鈣或氫氧化鋇;堿2為氫氧化鈉或氫氧化鉀;酸1為鹽酸或冰乙酸或硫酸或氫氟酸。
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