本發(fā)明涉及一種氯吡格雷及其中間體的制備方法，以鄰氯苯甘氨酸為起始原料，先與甲醇反應(yīng)生成鄰氯苯甘氨酸甲酯，然后用L?（+）?酒石酸對(duì)其進(jìn)行拆分，得到S?（+）鄰氯苯甘氨酸甲酯?L?（+）?酒石酸鹽，該拆分產(chǎn)物與2?(2?噻吩基)乙醇對(duì)甲苯磺酸酯反應(yīng)得到2?氯苯基?2?噻吩乙胺基乙酸甲酯鹽酸鹽，最后與甲醛反應(yīng)關(guān)環(huán)得到氯吡格雷，經(jīng)硫酸酸化后得到硫酸氫氯吡格雷。本發(fā)明所提供的合成方法路線簡(jiǎn)單，收率高，成本低，工藝操作簡(jiǎn)單，是一種易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的制備氯吡格雷及其中間體的方法，實(shí)驗(yàn)過程中無特殊、有毒有害試劑使用，有利于環(huán)保，合成過程中常壓操作，反應(yīng)條件溫和，工藝設(shè)備簡(jiǎn)單，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生成。

1.一種氯吡格雷硫酸氫鹽的制備方法，其特征在于包括以下步驟：
1）鄰氯苯甘氨酸在氯化亞砜存在下與甲醇反應(yīng)得到鄰氯苯甘氨酸甲酯；甲醇過量作為
溶劑，反應(yīng)溫度為50~70℃，反應(yīng)時(shí)間為8~16h，鄰氯苯甘氨酸、甲醇、氯化亞砜的摩爾比為1:
18:1.1；具體如下：
在三口燒瓶中加入鄰氯苯甘氨酸，無水甲醇，裝上回流裝置與酸性氣體吸收裝置，冰浴
降溫，控制體系溫度在0~5℃，緩慢滴加氯化亞砜，滴加完畢后，反應(yīng)體系升溫至50~70℃，保
溫8~16小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸除去溶劑，加入正己烷和水，萃取分液，除去有機(jī)層，水層中
加入二氯甲烷，滴加氨水，調(diào)節(jié)體系的pH到7，攪拌半小時(shí)，分別用二氯甲烷洗滌水層，合并
有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑，得到深黃色粘稠狀鄰氯苯甘氨酸甲酯；
2）用L-（+）-酒石酸對(duì)鄰氯苯甘氨酸甲酯進(jìn)行拆分，得到S-（+）鄰氯苯甘氨酸甲酯?L-
（+）-酒石酸鹽粗品，精制后得到S-（+）鄰氯苯甘氨酸甲酯?L-（+）-酒石酸鹽；所用的有機(jī)溶
劑的用量為鄰氯苯甘氨酸甲酯量的6~12倍；用有機(jī)溶劑對(duì)該中間體粗品進(jìn)行精制提純，精
制所用的有機(jī)溶劑的用量為鄰氯苯甘氨酸甲酯量的3~6倍；具體如下：
向裝有機(jī)械攪拌的三口燒瓶中加入L-(+)酒石酸和溶劑甲醇或乙醇，攪拌至酒石酸全
部溶解，加入苯甲醛，升溫到30℃、35℃或40℃，把預(yù)先配置好的鄰氯苯甘氨酸甲酯與丙酮
或異丙醇混合溶液慢慢滴加入燒瓶中，2小時(shí)滴加完畢，在30~40℃下反應(yīng)10-30小時(shí)，反應(yīng)
后冰浴冷卻至0~5℃，繼續(xù)攪拌1 h，抽濾，干燥得固體粗品；
在反應(yīng)瓶中加入所得固體粗品S-(+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯 L-(+)-酒石酸鹽，室溫下加
入甲醇或乙醇，攪拌一定時(shí)間，加入溶劑丙酮或異丙醇，于室溫?cái)嚢枞舾尚r(shí)，用冰水浴降
溫到5℃以下，攪拌半小時(shí)，抽濾，以少量甲醇或乙醇與丙酮或異丙醇的混合液洗滌濾餅、干
燥濾餅得到固體精品；
3）S-（+）鄰氯苯甘氨酸甲酯?L-（+）-酒石酸鹽與2-(2-噻吩基)乙醇對(duì)甲苯磺酸酯在堿
性條件下反應(yīng)得到2-氯苯基-2-噻吩乙胺基乙酸甲酯鹽酸鹽，并以有機(jī)溶劑進(jìn)行精制；在堿
性條件下進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，以少量水作為溶劑，所用的堿為Na₂CO₃或者K₂CO₃，反應(yīng)溫度為90~110
℃，反應(yīng)時(shí)間為8～18h；反應(yīng)得到的中間體2-氯苯基-2-噻吩乙胺基乙酸甲酯鹽酸鹽用有機(jī)
溶劑進(jìn)行精制提純；具體如下：
在反應(yīng)瓶中加入S-(+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯 L-(+)-酒石酸鹽，2-(2-噻吩基)乙醇對(duì)甲
苯磺酸酯、Na₂CO₃或者K₂CO₃，混合均勻；加入水作為溶劑，攪拌均勻；慢慢升溫至90~110℃，
保溫8～18小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，冷卻反應(yīng)液至室溫，加入水、二氯甲烷，攪拌30分鐘后靜置分
層，分液，水相以二氯甲烷洗滌2次；合并二氯甲烷層，冷卻至5℃以下，在攪拌下以濃鹽酸慢
慢調(diào)節(jié)pH到1~2；保溫5℃以下，攪拌30分鐘抽濾，以二氯甲烷洗滌濾餅、干燥，得粗品；
2-氯苯基-2-噻吩乙胺基乙酸甲酯鹽酸鹽粗品加入單口燒瓶中，加入溶劑甲醇、乙醇或
丙酮，溶劑的用量為該中間體粗品的3~6倍，加熱回流1小時(shí)；冷卻至5℃，抽濾，用甲醇、乙醇
或丙酮洗滌濾餅；干燥后得到白色粉末精品；
4）2-氯苯基-2-噻吩乙胺基乙酸甲酯鹽酸鹽與甲醛反應(yīng)關(guān)環(huán)得到氯吡格雷，然后在有
機(jī)溶劑中與硫酸反應(yīng)生成氯吡格雷硫酸氫鹽；2-氯苯基-2-噻吩乙胺基乙酸甲酯鹽酸鹽以
甲醇作為溶劑與甲醛反應(yīng)得到氯吡格雷，甲醇與甲醛的體積比為1:3~1:1，甲醛溶液的用量
為2-氯苯基-2-噻吩乙胺基乙酸甲酯鹽酸鹽的質(zhì)量的5~10倍；具體如下：
反應(yīng)瓶中加入2-氯苯基-2-噻吩乙胺基乙酸甲酯鹽酸鹽，甲醇、甲醛；保溫30℃、反應(yīng)48
小時(shí)，或保溫35℃、反應(yīng)24小時(shí)，或保溫40℃、反應(yīng)16小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，加入二氯甲烷，水，
攪拌30分鐘；在室溫下，慢慢加入碳酸鈉水溶液，攪拌30分鐘；分離出底部有機(jī)層，上層水層
用二氯甲烷洗滌2次；合并的有機(jī)層，用水洗滌2次；二氯甲烷層用無水硫酸鈉干燥2h，在室
溫下加入活性炭，攪拌30分鐘，抽濾除去硫酸鈉和活性炭，濾液旋蒸除去二氯甲烷；得到粘
稠狀液體氯吡格雷；
冰浴下，向丙酮中加入濃硫酸，混合均勻，備用；氯吡格雷，加入丙酮，在室溫下攪拌至
完全溶解；降溫冷卻至0~5℃，慢慢滴加硫酸丙酮溶液，在5℃以下攪拌攪拌1小時(shí)；抽濾，干
燥，得白色晶體。