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過氧化物酶增殖物激活受體亞型δ類激動劑化合物及其制備方法

  • 專利類型:發明專利
  • 有效期:不限
  • 發布日期:2022-01-22
  • 技術成熟度:已有樣品
交易價格: ¥面議
  • 法律狀態核實
  • 簽署交易協議
  • 代辦官方過戶
  • 交易成功

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  • 技術(專利)類型 發明專利
  • 申請號/專利號 CN200810147310.0 
  • 技術(專利)名稱 過氧化物酶增殖物激活受體亞型δ類激動劑化合物及其制備方法 
  • 項目單位 浙江海正藥業股份有限公司
  • 發明人 金春華,劉曉宇,陳貞亮,鄭曉鶴,明守峰 
  • 行業類別 醫藥制造-化學藥品制劑
  • 技術成熟度 已有樣品
  • 交易價格 ¥面議
  • 聯系人 韓國濤
  • 發布時間 2022-01-22  
  • 01

    項目簡介

    PPARδ激動劑可以降低脂蛋白和抗糖尿病,有望成為治療高脂血癥、肥胖、胰島素抵抗、動脈粥樣硬化等代謝綜合癥的有效藥物。本發明專利提供了PPARδ類激動劑化合物A的結構和制備方法,同時也提供了制備化合物A的中間體的方法。
    展開
  • 02

    說明書

    1.式(I)化合物或者其藥用上可接受的鹽

    式I
    其中,
    X為O或S;
    Y為O或S;
    R為H,甲基或乙基;
    R1,R2各自獨立地為H,甲基或乙基,且R1,R2至少有一個為H;
    R3為H或C1-C4烷基;
    R4為苯基或取代苯基;苯基上的取代基選自C1-C9烷基,羥基,C1-C9烷氧基,巰基,C1-C9
    烷硫基,三氟甲基,F,Cl,Br,硝基,NR5R6,COOR5,NR5COR6或者CONR5R6
    G1,G2,G3,G4,G5,G6,G7,G8,G9各自獨立地為:H,C1-C9烷基,羥基,C1-C9烷氧基,
    巰基,C1-C9烷硫基,三氟甲基,F,C1,Br,硝基,NR5R6,COOR5,NR5COR6或者CONR5R6
    R5和R6各自獨立地為H或者C1-C9烷基。
    2.權利要求1的化合物,其中R3為甲基。
    3.權利要求1的化合物,其中G5,G6,G7,G8和G9各自獨立地為:H,C1-C9烷基,C1-C9
    烷氧基,三氟甲基,F,Cl,Br,硝基,NR5R6,COOR5,NR5COR6或者CONR5R6;R5和R6
    各自獨立地為H或者C1-C9烷基。
    4.權利要求1的化合物,其中,G7為三氟甲基,G5,G6,G8和G9均為H。
    5.權利要求1的化合物,選自下列化合物:
    2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑基))-芐氧基)-
    苯氧基)-乙酸乙酯;
    2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑基))-芐氧基)-
    苯硫基)-乙酸乙酯;
    2-(3-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑基))-芐氧基)-
    苯硫基)-乙酸乙酯;
    2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑基))-芐硫基)-
    苯氧基)-乙酸乙酯;
    2-(2-乙基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑基))-芐氧基)-
    苯氧基)-乙酸乙酯;
    2-(3-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑基))-芐氧基)-
    苯氧基)-乙酸乙酯;
    2-(3-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑基))-芐硫基)-
    苯氧基)-乙酸乙酯;
    2-(2,5-二甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑基))-
    芐硫基)-苯氧基)-乙酸乙酯;
    2-(2,5-二甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑基))-
    芐氧基)-苯硫基)-乙酸乙酯;
    2-甲基-2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑基))-
    芐硫基)-苯氧基)-乙酸甲酯;
    2-(2-乙基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑基))-芐硫基)-
    苯氧基)-乙酸乙酯;
    2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-1h-1,2,4-三唑基))-芐氧基)-
    苯氧基)-乙酸;
    2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-1h-1,2,4-三唑基))-芐氧基)-
    苯硫基)-乙酸;
    2-(2-乙基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑基))-芐氧基)-
    苯氧基)-乙酸;
    2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑基))-芐硫基)-
    苯氧基)-乙酸;
    2-(3-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑基))-芐氧基)-
    苯硫基)-乙酸;
    2-(3-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑基))-芐氧基)-
    苯氧基)-乙酸;
    2-(3-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑基))-芐硫基)-
    苯氧基)-乙酸;
    2-(2,5-二甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑基))-
    芐硫基)-苯氧基)-乙酸;
    2-(2,5-二甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑基))-
    芐氧基)-苯硫基)-乙酸;
    2-甲基-2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑基))-
    芐硫基)-苯氧基)-乙酸;
    2-(2-乙基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑基))-芐硫基)-
    苯氧基)-乙酸。
    6.權利要求1的化合物,優選自下列化合物:
    2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑基))-芐硫
    基)-苯氧基)-乙酸;
    2-(3-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑基))-芐氧基)-
    苯硫基)-乙酸;
    2-(2,5-二甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑基))-
    芐氧基)-苯硫基)-乙酸;
    2-(2-乙基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑基))-芐硫基)-
    苯氧基)-乙酸。
    7.含權利要求1至6的任一項化合物的藥物組合物。
    8.權利要求7的藥物組合物,其劑型選自下列劑型:素片、薄膜包衣片、糖衣片、分散片、
    膠囊、顆粒劑、口服溶液或者口服混懸液。
    9.權利要求1-6任一項的化合物用于制備治療或預防需激活δ亞型過氧化物酶增殖物激活受
    體(PPARδ)的疾病的藥物的應用。
    10.權利要求9的應用,治療或預防需激活δ亞型過氧化物酶增殖物激活受體(PPARδ)的疾
    病選自:代謝綜合癥、肥胖、血脂異常、血糖異常、胰島素抗性和腫瘤。
    11.一種制備R為C1-C9烷基的權利要求1的化合物的方法,該方法包括:
    A)路線一:
    使式(II)化合物和式(III)化合物的反應,其中,Z為Cl或者Br;X、Y、R1、R2、R3、R4、G1
    G2、G3、G4、G5、G6、G7、G8、G9、R5和R6如權利要求1所定義;R為C1-C9烷基

    或者
    B)路線二:
    使式(III)化合物先和式(IV)化合物反應,接著再和式(V)化合物反應,其中,Z為Cl或者Br;
    X、Y、R1、R2、R3、R4、G1、G2、G3、G4、G5、G6、G7、G8、G9、R5和R6如權利要求1所
    定義;R為C1-C9烷基

    12.一種制備R為H的權利要求1的化合物的方法,該方法包括:使權利要求11制備得到的
    化合物進行水解,從而得到該化合物。
    13.下式表示的式III化合物:

    其中,Z為Cl或Br;R3、R4、G5-G9如權利要求1所定義,條件是G5-G9不同時為H。
    14.權利要求13的化合物,其為:
    3-(1’-溴-芐基)-4-甲基-1-(4-三氟甲基)苯基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)酮;
    15.制備權利要求13的式III化合物的工藝,包括使式(VI)化合物與氯化或者溴化試劑的反應:

    其中,Z為Cl或Br;R3、R4、G5-G9如權利要求13所定義;iv表示氯化或者溴化試劑。
    展開

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