本發(fā)明涉及用于制備增溶的布洛芬，優(yōu)選顆粒形式的增溶的布洛芬的方法，該方法包括以下步驟：提供包含固體布洛芬和第一種堿的混合物，所述的第一種堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、甘氨酸鈉、甘氨酸鉀和三代鈉和鉀磷酸鹽以及它們的混合物，并且將布洛芬和第一種堿在基本干燥的狀態(tài)下反應(yīng)。獲得的顆粒和藥物組合物以及由此制備的劑型由于以下方面而是杰出的，其在水性介質(zhì)中的高溶解度和快速崩解和溶出、良好的流動(dòng)性和可壓性、快速止痛作用開始。

1.制備增溶的布洛芬的方法，該方法包括以下步驟：提供包含固體布
洛芬和第一種堿的混合物，所述的第一種堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、甘
氨酸鈉和甘氨酸鉀以及它們的混合物，并且將布洛芬與第一種堿在基本干
燥的狀態(tài)下反應(yīng)，其中混合物就每摩爾布洛芬而言包含0.8至1.5摩爾一種
或多種堿性化合物，其中該混合物就每摩爾布洛芬而言包含0.5至1.5摩爾
第一種堿并且該混合物就每摩爾布洛芬而言包含小于2.5摩爾水。
2.權(quán)利要求1的方法，其中增溶的布洛芬為顆粒形式。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中混合物就每摩爾布洛芬而言包含0.5
至1.2摩爾第一種堿。
4.權(quán)利要求1或2的方法，其中混合物還包含一定量的水，相對(duì)于每
摩爾布洛芬，該量不超過形成固體水合物所需的量的1摩爾以上。
5.權(quán)利要求1的方法，其中混合物就每摩爾布洛芬而言包含0.1至2
摩爾水。
6.權(quán)利要求5的方法，其中混合物就每摩爾布洛芬而言包含0.1至1.2
摩爾水。
7.權(quán)利要求1或2的方法，其中混合物包含兩種或多種堿性化合物。
8.權(quán)利要求7的方法，其中第一種堿選自氫氧化鈉、甘氨酸鈉和甘氨
酸鉀，并且其中混合物包含第二種堿，所述的第二種堿選自氫氧化鉀、碳
酸鈉以及磷酸鈉和磷酸鉀。
9.權(quán)利要求1或2的方法，其中混合物包含至少一種作為0.1M水溶
液或分散液具有pH?7.5至10的堿。
10.權(quán)利要求9的方法，其中堿選自檸檬酸三鈉、檸檬酸三鉀、精氨
酸和賴氨酸。
11.權(quán)利要求7的方法，其中混合物包含至少一種含鈉的堿和至少一
種含鉀的堿。
12.權(quán)利要求9的方法，其中混合物包含至少一種含鈉的堿和至少一
種含鉀的堿。
13.權(quán)利要求11或12的方法，其中含鈉的堿和含鉀的堿以摩爾比例
為1∶20至20∶1存在。
14.權(quán)利要求13的方法，其中含鈉的堿和含鉀的堿以摩爾比例為1∶9
至9∶1存在。
15.權(quán)利要求11或12的方法，其中含鈉的堿和含鉀的堿選自含氫氧
化物的堿和含碳酸鹽的堿。
16.權(quán)利要求11或12的方法，其中混合物包含氫氧化鈉和氫氧化鉀
或碳酸鉀的組合。
17.權(quán)利要求1或2的方法，其中混合物就每摩爾布洛芬而言包含至
少0.5摩爾氫氧化鈉。
18.權(quán)利要求17的方法，其中混合物就每摩爾布洛芬而言包含至少0.9
摩爾氫氧化鈉。
19.權(quán)利要求1或2的方法，其中混合物還包含一種或多種可藥用賦
形劑。
20.權(quán)利要求19的方法，其中一種或多種賦形劑選自填充劑、粘合劑、
崩解劑、助流劑和抗沉淀劑。
21.權(quán)利要求19的方法，其中混合物包含一種或多種中性并且水溶性
的賦形劑，其在水中的pH?7并且在37℃水中的溶解度至少5％(w/w)。
22.權(quán)利要求21的方法，其中混合物包含一種或多種中性并且水溶性
的賦形劑，其在水中的pH?7并且在37℃水中的溶解度至少10％(w/w)。
23.權(quán)利要求22的方法，其中混合物包含一種或多種中性并且水溶性
的賦形劑，其在水中的pH?7并且在37℃水中的溶解度至少15％(w/w)。
24.權(quán)利要求20的方法，其中混合物就每摩爾布洛芬而言包含至多20
摩爾一種或多種中性并且水溶性的賦形劑。
25.權(quán)利要求24的方法，其中混合物就每摩爾布洛芬而言包含0.25
至4摩爾一種或多種中性并且水溶性的賦形劑。
26.權(quán)利要求25的方法，其中混合物就每摩爾布洛芬而言包含0.5至
1.5摩爾一種或多種中性并且水溶性的賦形劑。
27.權(quán)利要求21至26中任意一項(xiàng)的方法，其中一種或多種中性并且
水溶性的賦形劑選自氯化鉀、甘露醇、非交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、纖維素
衍生物、微晶纖維素、表面活性劑、蔗糖棕櫚酸酯、甘氨酸以及它們的混
合物。
28.權(quán)利要求27的方法，其中中性并且水溶性的賦形劑是十二烷基硫
酸鈉。
29.權(quán)利要求27的方法，其中混合物包含甘氨酸鈉或甘氨酸鉀。
30.權(quán)利要求29的方法，其中甘氨酸鈉或甘氨酸鉀通過甘氨酸與堿反
應(yīng)在原位制備。
31.權(quán)利要求1或2的方法，其中反應(yīng)是在溫度20至95℃下進(jìn)行的。
32.權(quán)利要求31的方法，其中反應(yīng)是在溫度20至85℃下進(jìn)行的。
33.權(quán)利要求32的方法，其中反應(yīng)是在溫度20至65℃下進(jìn)行的。
34.權(quán)利要求4的方法，其中在布洛芬與包含在所述混合物中的一種
或多種堿性化合物反應(yīng)后加入水。
35.權(quán)利要求1或2的方法，其中將所述混合物在反應(yīng)后粉碎以獲得
顆粒。
36.權(quán)利要求1或2的方法，其中反應(yīng)是在混合容器中進(jìn)行的。
37.權(quán)利要求36的方法，其中所述的混合容器包含用于在所述容器中
冷卻和/或加熱混合物的工具。
38.權(quán)利要求36的方法，其中所述的混合容器是擠壓機(jī)。
39.權(quán)利要求38的方法，其中第一種堿選自氫氧化鈉、甘氨酸鈉以及
它們的混合物。
40.權(quán)利要求38的方法，其中第一種堿包括氫氧化鈉。
41.權(quán)利要求39或40的方法，其中混合物就每摩爾布洛芬而言包含
0.9至1.2摩爾第一種堿。
42.權(quán)利要求38的方法，其中混合物包含氫氧化鈉或氫氧化鈉和氫氧
化鉀的混合物。
43.權(quán)利要求1或2的方法，其中混合物還包含甘氨酸。
44.權(quán)利要求43的方法，其中混合物就每摩爾布洛芬而言包含0.2至
1.5摩爾甘氨酸。
45.權(quán)利要求44的方法，其中混合物就每摩爾布洛芬而言包含0.7至
1.3摩爾甘氨酸。
46.權(quán)利要求44的方法，其中混合物就每摩爾布洛芬而言包含0.4至
1.0摩爾甘氨酸。
47.權(quán)利要求37的方法，其中混合物還包含0至9％重量的聚乙烯吡
咯烷酮。
48.權(quán)利要求38的方法，其中混合物還包含0至9％重量的聚乙烯吡
咯烷酮。
49.權(quán)利要求43的方法，其中混合物還包含0至9％重量的聚乙烯吡
咯烷酮。
50.權(quán)利要求47至49任意一項(xiàng)的方法，其中混合物還包含1至9％重
量的聚乙烯吡咯烷酮。
51.權(quán)利要求1或2的方法，其中將每1摩爾布洛芬與0.95摩爾氫氧
化鈉和0.05摩爾氫氧化鉀或碳酸鉀；0.5摩爾甘氨酸；0.3摩爾氯化鉀；和
就1摩爾布洛芬而言10％重量的非交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮；就1摩爾布洛
芬而言2％重量的蔗糖棕櫚酸酯和任選至多1.2摩爾水的反應(yīng)在溫度20至
85℃下進(jìn)行。
52.權(quán)利要求51的方法，其中所述的水為0.8摩爾。
53.權(quán)利要求1或2的方法，其中將每1摩爾布洛芬與0.95摩爾氫氧
化鈉和0.05摩爾氫氧化鉀或碳酸鉀；0.7摩爾甘氨酸；0.5摩爾氯化鉀；和
就1摩爾布洛芬而言6％重量的非交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮；就1摩爾布洛
芬而言2％重量的十二烷基硫酸鈉和任選至多1.2摩爾水的反應(yīng)在溫度20
至85℃下進(jìn)行。
54.權(quán)利要求53的方法，其中所述的水為0.8摩爾。
55.制備增溶的布洛芬的方法，該方法包括以下步驟：提供包含固體
布洛芬和第一種堿的混合物，所述的第一種堿選自碳酸鈉和碳酸鉀以及它
們的混合物，并且將布洛芬與第一種堿在溫度為40至60℃下在基本上無
水的條件下反應(yīng)，其中該混合物就每摩爾布洛芬而言包含0.5至1.5摩爾第
一種堿并且該混合物就每摩爾布洛芬而言包含小于2.5摩爾水。
56.權(quán)利要求55的方法，其中增溶的布洛芬為顆粒形式。
57.權(quán)利要求55或56的方法，其中混合物就每摩爾布洛芬而言包含
0.8至1.2摩爾碳酸鉀和0至0.4摩爾碳酸鈉。
58.權(quán)利要求55或56的方法，其中混合物還包含非水液體，所述的
非水液體選自脂肪族C₁-C₄醇類、丙酮以及它們的混合物。
59.權(quán)利要求58的方法，其中醇是異丙醇。
60.權(quán)利要求58的方法，其中混合物就每摩爾布洛芬而言包含小于0.5
摩爾非水液體。
61.權(quán)利要求55或56的方法，其中反應(yīng)是在溫度50至60℃下進(jìn)行的。
62.權(quán)利要求55或56的方法，其中將每1摩爾布洛芬與0.9摩爾碳酸
鉀和0.1摩爾碳酸鈉或氫氧化鈉；就1摩爾布洛芬而言10％重量的非交聯(lián)
的聚乙烯吡咯烷酮；就1摩爾布洛芬而言2％重量的十二烷基硫酸鈉和至
多0.3摩爾水的反應(yīng)在溫度20至65℃下進(jìn)行。
63.權(quán)利要求62的方法，其中該反應(yīng)不含任何水。
64.權(quán)利要求55或56的方法，其中將每1摩爾布洛芬與0.9摩爾碳酸
鉀和0.1摩爾碳酸鈉或氫氧化鈉；就1摩爾布洛芬而言5％重量的非交聯(lián)的
聚乙烯吡咯烷酮；就1摩爾布洛芬而言2％重量的蔗糖棕櫚酸酯和至多0.3
摩爾水的反應(yīng)在溫度20至65℃下進(jìn)行。
65.權(quán)利要求64的方法，其中該反應(yīng)不含任何水。
66.根據(jù)權(quán)利要求1至65任意一項(xiàng)的方法獲得的增溶的布洛芬。
67.權(quán)利要求66的增溶的布洛芬，其為顆粒的形式。
68.通過權(quán)利要求1至65中任意一項(xiàng)的方法獲得的增溶的布洛芬，其
特征在于在粉末X-射線衍射圖譜中具有2θ角為以下數(shù)值的峰：14.6、21.8
和25.3°。
69.權(quán)利要求68的增溶的布洛芬，其具有圖9的粉末X-射線衍射圖譜。
70.通過權(quán)利要求1至65中任意一項(xiàng)的方法獲得的增溶的布洛芬，其
特征在于在紅外光譜圖中具有以下峰：1597cm^-1和1336cm^-1。
71.權(quán)利要求70的增溶的布洛芬，其具有圖12的紅外光譜圖。
72.權(quán)利要求68至71任意一項(xiàng)的增溶的布洛芬，其包含甘氨酸。
73.藥物組合物，該藥物組合物包含權(quán)利要求66至72任意一項(xiàng)的增
溶的布洛芬。
74.權(quán)利要求73的藥物組合物，其還包含堿性化合物，所述的堿性化
合物選自鈉和/或鉀的碳酸氫鹽、碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鈉和磷酸鉀以及它
們的混合物。
75.權(quán)利要求73的藥物組合物，其還包含一種或多種可藥用賦形劑。
76.權(quán)利要求74的藥物組合物，其還包含一種或多種可藥用賦形劑。
77.權(quán)利要求73至76任意一項(xiàng)的藥物組合物，其具有片劑或膠囊劑
形式。
78.權(quán)利要求77的藥物組合物，其具有薄膜包衣片形式。
79.權(quán)利要求77的藥物組合物，其具有糖包衣片形式。
80.權(quán)利要求77的藥物組合物，其具有小藥囊形式。