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吡喃葡萄糖基衍生物的復合物、制備方法和應用

  • 專利類型:發明專利
  • 有效期:不限
  • 發布日期:2022-02-09
  • 技術成熟度:已有樣品
交易價格: ¥面議
  • 法律狀態核實
  • 簽署交易協議
  • 代辦官方過戶
  • 交易成功

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  • 技術(專利)類型 發明專利
  • 申請號/專利號 CN201611070532.8 
  • 技術(專利)名稱 吡喃葡萄糖基衍生物的復合物、制備方法和應用 
  • 項目單位 廣東東陽光藥業有限公司
  • 發明人 鄧炳初,顧崢,伍武勇,張宗遠,康盼盼,曲桐 
  • 行業類別 醫藥制造-化學藥品制劑
  • 技術成熟度 已有樣品
  • 交易價格 ¥面議
  • 聯系人 衛子然
  • 發布時間 2022-02-09  
  • 01

    項目簡介

    本發明涉及一種作為鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白(SGLT)抑制劑的吡喃葡萄糖基衍生物和L?焦谷氨酸形成的復合物、該復合物的制備方法及含有該復合物的藥物組合物和它們用于制備治療糖尿病和/或糖尿病相關疾病的用途。
    展開
  • 02

    說明書

    1.一種復合物,其具有如式(IA)所示的結構,其包含式(I-n)所示化合物和L-焦谷氨酸,所述式(I-n)所示化合物和L-焦谷氨酸的摩爾比為1:1, 其中所述復合物為結晶形式,其X-射線粉末衍射圖譜包含2θ角為3.61°±0.2°,13.35°±0.2°,17.84°±0.2°,18.22°±0.2°,19.92°±0.2°和21.43°±0.2°的衍射峰。2.根據權利要求1所述的復合物,其為水合物。3.根據權利要求1所述的復合物,其為含1.25個結晶水的水合物。4.根據權利要求1所述的復合物,其X-射線粉末衍射圖譜包含2θ角為3.61°±0.2°,7.14°±0.2°,13.35°±0.2°,17.84°±0.2°,18.22°±0.2°,19.92°±0.2°,21.43°±0.2°和22.70°±0.2°的衍射峰。5.根據權利要求1所述的復合物,其X-射線粉末衍射圖譜包含2θ角為3.61°±0.2°,7.14°±0.2°,11.44°±0.2°,11.84°±0.2°,13.35°±0.2°,16.33°±0.2°,16.71°±0.2°,17.16°±0.2°,17.84°±0.2°,18.22°±0.2°,19.92°±0.2°,21.43°±0.2°,22.70°±0.2°和22.96°±0.2°的衍射峰。6.根據權利要求1所述的復合物,其X-射線粉末衍射圖譜包含2θ角為3.61°±0.2°,7.14°±0.2°,11.44°±0.2°,11.84°±0.2°,13.35°±0.2°,16.33°±0.2°,16.71°±0.2°,17.16°±0.2°,17.84°±0.2°,18.22°±0.2°,18.52°±0.2°,19.92°±0.2°,21.43°±0.2°,21.74°±0.2°,22.70°±0.2°,22.96°±0.2°,23.75°±0.2°,24.31°±0.2°,25.07°±0.2°,25.84°±0.2°,26.50°±0.2°,27.75°±0.2°,28.61°±0.2°,29.25°±0.2°,29.44°±0.2°,30.17°±0.2°,30.99°±0.2°,31.59°±0.2°,32.40°±0.2°,32.81°±0.2°,34.32°±0.2°,34.79°±0.2°,35.43°±0.2°,36.09°±0.2°和38.03°±0.2°的衍射峰。7.根據權利要求1所述的復合物,其X-射線粉末衍射圖譜與圖2實質上相同。8.根據權利要求1所述的復合物,其具有以下特征中至少一項:(1)其差示掃描量熱曲線包含96.9℃±3℃的吸熱峰;(2)其拉曼光譜圖包含在1454.51cm-1±1cm-1,1303.40cm-1±1cm-1,1183.17cm-1±1cm-1,1012.34cm-1±1cm-1和495.61cm-1±1cm-1處的特征吸收峰;以及(3)其傅立葉變換-紅外光譜圖包含在3259.22cm-1±5cm-1,2985.55cm-1±5cm-1,2926.65cm-1±5cm-1,1750.08cm-1±2cm-1,1648.90cm-1±2cm-1,1511.90cm-1±2cm-1,1475.81cm-1±2cm-1,1263.43cm-1±2cm-1,1238.92cm-1±2cm-1,1206.04cm-1±2cm-1,1088.08cm-1±2cm-1,1060.72cm-1±2cm-1,1010.97cm-1±2cm-1和821.26cm-1±2cm-1處的特征吸收峰。9.根據權利要求1所述的復合物,其具有以下特征中至少一項:(1)其差示掃描量熱曲線與圖3實質上相同;(2)其拉曼光譜圖與圖4實質上相同;(3)其傅立葉變換-紅外光譜圖與圖5實質上相同;以及(4)其具有以下的單位晶胞參數:晶胞規格:α=90°、β=90°、γ=90°;空間群:正交,P212121;晶胞體積:晶胞內不對稱單位數Z:4。10.一種權利要求1~9任一項所述的復合物的制備方法,所述制備方法包括如下步驟:(i)將式(I-n)所示化合物和L-焦谷氨酸溶解于溶劑中;(ii)將步驟(i)所得溶液降溫冷卻、析出固體;(iii)分離步驟(ii)析出的固體。11.根據權利要求10所述的制備方法,其中,在步驟(i)中,所述溶劑是乙醇和水的混合溶劑,所述乙醇和水的體積比為(1:1)~(1:2)或異丙醇和水的混合溶劑,所述異丙醇和水的體積比(1:1)~(1:2)。12.根據權利要求10所述的制備方法,其中,在步驟(i)中,所述式(I-n)所示化合物和所述溶劑的用量比為1g:(1.5mL~5mL)。13.根據權利要求10所述的制備方法,其中,在步驟(i)中,所述式(I-n)所示化合物與所述L-焦谷氨酸當量比為(1:2)~(1:5)。14.根據權利要求10所述的制備方法,其中,在步驟(i)中,所述式(I-n)所示化合物與所述L-焦谷氨酸當量比為(1:3)~(1:4)。15.根據權利要求10所述的制備方法,其中,在步驟(i)中,所述溶解是在溫度為70℃~90℃的條件下進行的。16.根據權利要求10所述的制備方法,其中,在步驟(ii)中,所述降溫冷卻是在溫度為10℃~30℃條件下進行自然降溫。17.根據權利要求10所述的制備方法,其中,在步驟(iii)中,所述分離是通過減壓抽濾處理實現的,并且所述減壓抽濾處理進一步包括洗滌濾餅處理,在所述洗滌濾餅處理中所用的溶劑是乙醇和水的混合溶劑,所述乙醇和水的體積比為(1:1)~(1:2),或異丙醇和水的混合溶劑,所述異丙醇和水的體積比為(1:1)~(1:2),所述洗滌濾餅處理中所用的溶劑預冷至–20℃~0℃。18.一種權利要求1~9任一項所述的復合物的制備方法,所述制備方法包括如下步驟:(i)將式(I-n)所示化合物和L-焦谷氨酸溶解于溶劑中;(ii)將步驟(i)所得溶液降溫冷卻、析出固體;以及(iii)分離步驟(ii)析出的固體;其中,在步驟(i)中,所述溶劑是乙醇和水的混合溶劑,所述乙醇和水的體積比為(1:1)~(1:2)或異丙醇和水的混合溶劑,所述異丙醇和水的體積比(1:1)~(1:2),所述式(I-n)所示化合物和所述溶劑的用量比為1g:(1.5mL~5mL),所述式(I-n)所示化合物與所述L-焦谷氨酸當量比為(1:3)~(1:4),所述溶解是在溫度為70℃~90℃的條件下進行的,在步驟(ii)中,所述降溫冷卻是在溫度為10℃~30℃條件下進行自然降溫,在步驟(iii)中,所述分離是通過減壓抽濾處理實現的,并且所述減壓抽濾處理進一步包括洗滌濾餅處理,在所述洗滌濾餅處理中所用的溶劑為乙醇和水的混合溶劑,所述乙醇和水的體積比為(1:1)~(1:2)或異丙醇和水的混合溶劑,所述異丙醇和水的體積比為(1:1)~(1:2),所述洗滌濾餅處理中所用的溶劑預冷至–20℃~0℃。19.一種藥物組合物,其包含如權利要求1~9任一項所述的復合物。20.根據權利要求19所述的藥物組合物,其進一步包括藥學上可以接受的輔料。21.根據權利要求19所述的藥物組合物,其進一步包含附加治療劑,所述附加治療劑選自非SGLT-2抑制劑的抗糖尿病藥物、抗高血糖藥物、抗肥胖癥藥物、抗高血壓藥物、抗血小板藥物、抗動脈粥樣硬化藥物、降脂藥物、消炎藥物或其組合。22.根據權利要求21所述的藥物組合物,所述非SGLT-2抑制劑的抗糖尿病藥物選自雙胍類藥物、磺酰脲類藥物、葡萄糖苷酶抑制劑、PPAR激動劑、αP2抑制劑、PPARα/γ雙激活劑、二肽酰肽酶IV抑制劑、格列奈類藥物、胰島素、胰高血糖素樣肽-1抑制劑、PTP1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑或其組合;所述抗高血糖藥物選自雙胍類藥物、磺酰脲類藥物、葡萄糖苷酶抑制劑、PPAR激動劑、αP2抑制劑、PPARα/γ雙激活劑、二肽酰肽酶IV抑制劑、格列奈類藥物、胰島素、胰高血糖素樣肽-1抑制劑、PTP1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑或其組合;所述降脂藥物選自MTP抑制劑、HMGCoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、貝丁酸類降血脂藥物、ACAT抑制劑、脂加氧酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、回腸鈉離子/膽汁酸協同轉運蛋白抑制劑、LDL受體活性的向上調節物、煙酸類降血脂藥物、膽汁酸螯合物或其組合;或所述的降脂藥物選自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀、羅素他汀或其組合。23.根據權利要求1~9任一項所述的復合物或權利要求19~22任意一項所述的藥物組合物在制備藥物中的用途,所述藥物用于下列的至少之一:抑制SGLT-2;抑制SGLT-1;升高高密度脂蛋白的水平;預防、治療、減輕或延緩疾病,所述疾病選自糖尿病、胰島素抗性、高血糖、高胰島素血癥、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血癥、肥胖癥、X綜合癥、動脈粥樣硬化、高血壓以及糖尿病并發癥的至少之一,其中,所述糖尿病并發癥選自糖尿病性視網膜病、糖尿病性神經病、糖尿病性腎病的至少之一;所述高脂血癥為高甘油三酯血癥。
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