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一種紫杉烷藥物7,10-甲氧基多西他賽的合成方法

  • 專利類型:發明專利
  • 有效期:不限
  • 發布日期:2022-01-20
  • 技術成熟度:通過小試
交易價格: ¥面議
  • 法律狀態核實
  • 簽署交易協議
  • 代辦官方過戶
  • 交易成功

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  • 技術(專利)類型 發明專利
  • 申請號/專利號 CN201210298705.7 
  • 技術(專利)名稱 一種紫杉烷藥物7,10-甲氧基多西他賽的合成方法 
  • 項目單位 江蘇紅豆杉生物科技有限公司
  • 發明人 陳磊,趙洪濤,黃春,王瓊,喻瓊林 
  • 行業類別 藥品-化學藥品
  • 技術成熟度 通過小試
  • 交易價格 ¥面議
  • 聯系人 蔣宗珍
  • 發布時間 2022-01-20  
  • 01

    項目簡介

    本發明公開了一種紫杉烷藥物7,10-甲氧基多西他賽的合成方法。以7,10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物1,CAS號:95603-44-4)為起始原料,通過三乙基硅基保護,脫三氯乙氧羰基保護基,二甲硫醚化,氫化還原,脫三乙基硅基保護基,側鏈縮合,側鏈脫保護6步反應,制備得到純度大于99%的7,10-甲氧基多西他賽的合成方法。所述方法的反應條件簡便溫和,具有所需設備簡單,易于操作,且無需使用劇毒碘甲烷或硫酸二甲酯等甲基化試劑的優點,適于工業化生產。
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  • 02

    說明書

    1.一種紫杉烷藥物7,10-甲氧基多西他賽的合成方法,其特征在于:所述的合成方法包括如下步驟:(1)7,10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ在硅烷保護劑和堿的作用下,在二甲基甲酰胺中反應,萃取得到的粗產物,再在鋅粉和醋酸的作用下,在反應溶劑中反應得到13位硅烷基保護的7,10-羥基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ;(2)13位硅烷基保護的7,10-羥基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ在二甲亞砜、乙酸和乙酸酐的作用下,反應得到13位硅烷基保護的7,10-二甲硫醚-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ;(3)13位硅烷基保護的7,10-二甲硫醚-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ在合金和氫氣的作用下,在反應溶劑中反應得到13位硅烷基保護的7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ;(4)13位硅烷基保護的7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ在含氟試劑作用下,在反應溶劑中反應得到7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ;(5)7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ在N,N'-二環己基碳二亞胺和4-二甲氨基吡啶作用下,在反應溶劑中與(4S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-惡唑烷二羧酸?3-叔丁酯)反應得到二甲氧基紫杉烷化合物;(6)二甲氧基紫杉烷化合物在酸的作用下經過脫縮醛保護反應得到7,10-甲氧基多西他賽粗品,經柱層析,結晶,得7,10-甲氧基多西他賽;其中,所述的硅烷保護劑為三乙基氯硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷,所述的堿為咪唑,2-甲基咪唑,吡啶或三乙胺中的一種或多種;所述的合金為雷尼鎳RTH-2110?、RTH-2124、RTH-2146、RTH-2161、RTH-3110、RTH-3124、RTH-3146、RTH-3161、RTH-4110或RTH-5110中的一種或幾種。2.根據權利要求1所述的合成方法,其特征在于:所述的步驟1中,7,10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ與硅烷保護劑的摩爾比為1:1-50;7,10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ與堿的摩爾比為1:1-100;7,10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ與鋅粉的摩爾比為1:1-50;7,10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ與醋酸的摩爾比為1:1-100;所述反應溶劑為乙酸乙酯或甲醇或乙酸乙酯和甲醇以任意比例組成的混合溶劑。3.根據權利要求1所述的合成方法,其特征在于:所述的步驟1反應溫度為20℃-40℃,反應時間為4小時-168小時。4.根據權利要求1所述的合成方法,其特征在于:所述的步驟2中,13位硅烷基保護的7,10-羥基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ與二甲亞砜的摩爾比為1:1-1:1000;13位硅烷基保護的7,10-羥基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ與乙酸酐的摩爾比為1:1-1:1000;13位硅烷基保護的7,10-羥基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ與乙酸的摩爾比為1:1-1:1000。5.根據權利要求1所述的合成方法,其特征在于:所述的步驟2反應溫度為0℃-80℃;反應時間為2-120小時。6.根據權利要求1所述的合成方法,其特征在于:所述的步驟3中,13位硅烷基保護的7,10-二甲硫醚-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ與的合金的摩爾比為1:1-500;氫氣壓力為0.1MPa至10MPa;反應溫度為25℃-150℃;反應時間為2-120小時。7.根據權利要求1所述的合成方法,其特征在于:所述的步驟3中,所述的反應溶劑為甲醇、乙醇、二苯基醚、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯或乙酸甲酯中的一種或幾種。8.根據權利要求1所述的合成方法,其特征在于:所述的步驟4中,13位硅烷基保護的7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ與氟試劑的摩爾比為1:1-100;反應溫度為0℃-80℃。9.根據權利要求1所述的合成方法,其特征在于:所述的步驟4中所述的氟試劑為四丁基氟化胺、吡啶氫氟酸鹽、氫氟酸、氟化鉀或氟化鈉中的一種或幾種;反應溶劑為甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、或乙酸乙酯中的一種或幾種。
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