本發(fā)明公開了一種環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯的藥用組合物，所述藥物組合物包含環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、磷脂、膽汁酸和/或其鹽。本發(fā)明公開的藥物組合物有效改善了環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯的水溶性和穩(wěn)定性，所提供的藥物組合物粒徑、穩(wěn)定性均優(yōu)于現(xiàn)有產(chǎn)品。進(jìn)一步的，本發(fā)明提供了藥物組合物的注射液、凍干粉針、試劑盒三種產(chǎn)品形式及其制備方法。

1.一種環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯藥物組合物，包含治療有效量的環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、
膽汁酸和/或其鹽、磷脂，其制備方法包括以下步驟：將環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、磷脂、膽汁
酸和/或其鹽混合、攪拌、溶解于有機(jī)溶劑中，揮發(fā)有機(jī)溶劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、膽汁酸和/或其鹽、磷
脂質(zhì)量比是1∶1-100∶1-500。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其中環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、膽汁酸和/或其鹽、磷
脂質(zhì)量比是1∶1-50∶1-100。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)
量比是1∶5-40∶5-80。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)權(quán)利要求的藥物組合物，在溶液狀態(tài)，所述環(huán)木菠蘿烯
醇阿魏酸酯的濃度為1mg～100mg/ml。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)權(quán)利要求的藥物組合物，在溶液狀態(tài)，所述磷脂的濃度
為1mg～1000mg/ml。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)權(quán)利要求的藥物組合物，在溶液狀態(tài)，所述膽汁酸和/
或其鹽的濃度為1mg～500mg/ml。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)權(quán)利要求的藥物組合物，所述磷脂選自大豆磷脂、蛋黃
磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇或其混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)權(quán)利要求的藥物組合物，所述磷脂選自大豆鞘磷脂、蛋
黃鞘磷脂、氫化大豆磷脂、氫化蛋黃磷脂、二棕櫚磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰乙醇胺、二硬
脂磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰甘油脂、二棕櫚磷脂酰絲氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二肉
豆蔻酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二亞油酰磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂
酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂酰乙醇胺、二亞油酸甘油脂磷脂酰甘油或其混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)權(quán)利要求的藥物組合物，所述膽汁酸選自游離膽汁酸、
結(jié)合膽汁酸或二者的混合物；所述膽汁酸鹽是膽汁酸成鹽后的產(chǎn)物，結(jié)合膽汁酸為游離膽汁
酸中的羧基與含有氨基的化合物中的氨基形成酰胺鍵后的產(chǎn)物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其中的游離膽汁酸為膽酸、石膽酸、去氧膽酸、鵝
去氧膽酸、熊去氧膽酸、豬去氧膽酸或其混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，其中的游離膽汁酸為膽酸、去氧膽酸鵝去氧膽酸、
熊去氧膽酸、豬去氧膽酸或其混合物；其中的結(jié)合膽汁酸為甘氨膽酸、甘氨去氧膽酸、甘氨
鵝去氧膽酸、甘氨熊去氧膽酸、甘氨豬去氧膽酸、牛磺膽酸、牛磺去氧膽酸、牛磺鵝去氧膽
酸、牛磺熊去氧膽酸、牛磺豬去氧膽酸或其混合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其中的膽汁酸鹽為膽汁酸的鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽、鎂
鹽、鋅鹽、硒鹽、鐵鹽或其混合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，還包含增溶劑，所述增溶劑選自吐溫、聚乙二醇十
二位羥基硬脂酸酯、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇、乙二醇、羥丙基β環(huán)糊精、聚維酮或其混
合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，所需增溶劑的量為磷脂和膽汁酸和/或其鹽質(zhì)量之
和的0～2倍，且不為0。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，還包含藥學(xué)上可以接受的輔料，所述的輔料包括等
張調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑、PH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、賦形劑或其混合物。
17.一種凍干粉針劑，其含有治療有效量的環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、膽汁酸和/或其鹽、
以及磷脂，其制備方法包括以下步驟：將環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、磷脂、膽汁酸和/或其鹽混
合、攪拌、溶解于有機(jī)溶劑中，揮發(fā)有機(jī)溶劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的凍干粉針劑，其中環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、膽汁酸和/或其鹽、
磷脂質(zhì)量比是1∶1-100∶1-500。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的凍干粉針劑，其中環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、膽汁酸和/或其鹽、
磷脂質(zhì)量比是1∶1-50∶1-100。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的凍干粉針劑，環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、膽汁酸和/或其鹽磷脂質(zhì)
量比是1∶5-40∶5-80。
21.根據(jù)權(quán)利要求17～20中任一項(xiàng)權(quán)利要求的凍干粉針劑，所述凍干粉針冷凍干燥前的
溶液中，環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯的濃度為1mg～100mg/ml。
22.根據(jù)權(quán)利要求17～20中任一項(xiàng)權(quán)利要求的藥物組合物，所述凍干粉針冷凍干燥前的
溶液中，磷脂的濃度為1mg～1000mg/ml。
23.根據(jù)權(quán)利要求17～20中任一項(xiàng)權(quán)利要求的凍干粉針劑，所述凍干粉針冷凍干燥前的
溶液中，膽汁酸和/或其鹽的濃度為1mg～500mg/ml。
24.根據(jù)權(quán)利要求17～20中任一項(xiàng)權(quán)利要求的凍干粉針劑，所述磷脂選自大豆磷脂、蛋
黃磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇或其混合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求17～20中任一項(xiàng)權(quán)利要求的凍干粉針劑，所述磷脂選自大豆鞘磷脂、
蛋黃鞘磷脂、氫化大豆磷脂、氫化蛋黃磷脂、二棕櫚磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰乙醇胺、二
硬脂磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰甘油脂、二棕櫚磷脂酰絲氨酸、三肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二
肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二亞油酰磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷
脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂酰乙醇胺、二亞油酸甘油脂磷脂酰甘油或其混合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求17～20中任一項(xiàng)權(quán)利要求的凍干粉針劑，所述膽汁酸選自游離膽汁酸、
結(jié)合膽汁酸或二者的混合物；所述膽汁酸鹽是膽汁酸成鹽后的產(chǎn)物，結(jié)合膽汁酸為游離膽汁
酸中的羧基與含有氨基的化合物中的氨基形成酰胺鍵后的產(chǎn)物。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的凍干粉針劑，其中的游離膽汁酸為膽酸、石膽酸、去氧膽酸、鵝
去氧膽酸、熊去氧膽酸、豬去氧膽酸或其混合物。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的凍干粉針劑，其中的游離膽汁酸為膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、
熊去氧膽酸、豬去氧膽酸或其混合物；其中的結(jié)合膽汁酸為甘氨膽酸、甘氨去氧膽酸、甘氨
鵝去氧膽酸、甘氨熊去氧膽酸、甘氨豬去氧膽酸、牛磺膽酸、牛磺去氧膽酸、牛磺鵝去氧膽
酸、牛磺熊去氧膽酸、牛磺豬去氧膽酸或其混合物。
29.根據(jù)權(quán)利要求26的凍干粉針劑，其中的膽汁酸鹽為膽汁酸的鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽、鎂
鹽、鋅鹽、硒鹽、鐵鹽或其混合物。
30.根據(jù)權(quán)利要求17的凍干粉針劑，還包含增溶劑，所述增溶劑選自吐溫、聚乙二醇十
二位羥基硬脂酸酯、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇、乙二醇、羥丙基β環(huán)糊精、聚維酮或其混
合物。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的凍干粉針劑，所需增溶劑的量為磷脂和膽汁酸和/或其鹽質(zhì)量之
和的0～2倍，且不為0。
32.根據(jù)權(quán)利要求17的凍干粉針劑，還包含藥學(xué)上可以接受的輔料，所述的輔料包括等
張調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑、PH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、賦形劑或其混合物。
33.一種試劑盒，包含兩種單位制劑，其中第一種單位制劑中包括治療有效量的環(huán)木菠
蘿烯醇阿魏酸酯、膽汁酸和/或其鹽、以及磷脂；第二種單位制劑為溶劑，其中第一種單位制
劑的制備方法包括以下步驟：將環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、磷脂、膽汁酸和/或其鹽混合、攪拌、
溶解于有機(jī)溶劑中，揮發(fā)有機(jī)溶劑。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的試劑盒，第一種制劑中環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、膽汁酸和/或其
鹽、磷脂質(zhì)量比是1∶1-100∶1-500。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的試劑盒，第一種制劑中環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、膽汁酸和/或其
鹽、磷脂質(zhì)量比是1∶1-50∶1-100。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的試劑盒，第一種制劑中環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、膽汁酸和/或其
鹽、磷脂質(zhì)量比是1∶5-40∶5-80。
37.根據(jù)權(quán)利要求33的試劑盒，第二種制劑中的溶劑為水溶液。
38.根據(jù)權(quán)利要求33的試劑盒，第二種制劑中的溶劑為水。
39.根據(jù)權(quán)利要求33的試劑盒，第二種制劑中的溶劑為含有注射劑常規(guī)用輔料的水溶液。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的試劑盒，所述注射劑常規(guī)用輔料選自等張調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、抗氧
劑、PH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、賦形劑、增溶劑或其混合物。
41.根據(jù)權(quán)利要求33～40中任一項(xiàng)權(quán)利要求的試劑盒，試劑盒中的二種制劑混合均勻后，
所述環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯的濃度為1mg～100mg/ml。
42.根據(jù)權(quán)利要求33～40中任一項(xiàng)權(quán)利要求的試劑盒，試劑盒中的二種制劑混合均勻后，
所述磷脂的濃度為1mg～1000mg/ml。
43.根據(jù)權(quán)利要求33～40中任一項(xiàng)權(quán)利要求的試劑盒，試劑盒中的二種制劑混合均勻后，
所述膽汁酸和/或其鹽的濃度為1mg～500mg/ml。
44.根據(jù)權(quán)利要求33的試劑盒，所述磷脂選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂
酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇或其混合物。
45.根據(jù)權(quán)利要求33的試劑盒，所述磷脂選自大豆鞘磷脂、蛋黃鞘磷脂、氫化大豆磷脂、
氫化蛋黃磷脂、二棕櫚磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰乙醇胺、二硬脂磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂
酰甘油脂、二棕櫚磷脂酰絲氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二肉豆
蔻酰磷脂酰乙醇胺、二亞油酰磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷
脂酰乙醇胺、二亞油酸甘油脂磷脂酰甘油或其混合物。
46.根據(jù)權(quán)利要求33的試劑盒，所述膽汁酸選自游離膽汁酸、結(jié)合膽汁酸或二者的混合
物；所述膽汁酸鹽是膽汁酸成鹽后的產(chǎn)物，結(jié)合膽汁酸為游離膽汁酸中的羧基與含有氨基的
化合物中的氨基形成酰胺鍵后的產(chǎn)物。
47.根據(jù)權(quán)利要求46的試劑盒，其中的游離膽汁酸為膽酸、石膽酸、去氧膽酸、鵝去氧
膽酸、熊去氧膽酸、豬去氧膽酸或其混合物。
48.根據(jù)權(quán)利要求47的試劑盒，其中的游離膽汁酸為膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、熊
去氧膽酸、豬去氧膽酸或其混合物；其中的結(jié)合膽汁酸為甘氨膽酸、甘氨去氧膽酸、甘氨鵝
去氧膽酸、甘氨熊去氧膽酸、甘氨豬去氧膽酸、牛磺膽酸、牛磺去氧膽酸、牛磺鵝去氧膽酸、
牛磺熊去氧膽酸、牛磺豬去氧膽酸或其混合物。
49.根據(jù)權(quán)利要求46的試劑盒，其中的膽汁酸鹽為膽汁酸的鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、
鋅鹽、硒鹽、鐵鹽或其混合物。
50.根據(jù)權(quán)利要求33的試劑盒，所述第一種制劑中還包含增溶劑，所述增溶劑選自吐溫、
聚乙二醇十二位羥基硬脂酸酯、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇、乙二醇、羥丙基β環(huán)糊精、聚
維酮或其混合物。
51.根據(jù)權(quán)利要求50的試劑盒，所需增溶劑的量為磷脂和膽汁酸和/或其鹽質(zhì)量之和的
0～2倍，且不為0。
52.根據(jù)權(quán)利要求33的試劑盒，其中還包括指導(dǎo)如何使用的說(shuō)明書。
53.權(quán)利要求1～16所述的藥物組合物的制備方法，包括將環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯與磷
脂、膽汁酸和/或其鹽溶解于有機(jī)溶劑、減壓蒸餾的步驟。
54.根據(jù)權(quán)利要求53所述藥物組合物的制備方法，有機(jī)溶劑選自乙醇、乙酸乙酯、二氯
甲烷、三氯甲烷、丙二醇或其混合物。
55.權(quán)利要求17～32所述的凍干粉針的制備方法，包括將環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯與磷脂、
膽汁酸和/或其鹽溶解于有機(jī)溶劑、減壓蒸餾的步驟。
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的凍干粉針的制備方法，有機(jī)溶劑選自乙醇、乙酸乙酯、二氯
甲烷、三氯甲烷、丙二醇或其混合物。
57.根據(jù)權(quán)利要求55或56所述凍干粉針的制備方法，包括以下步驟：①將環(huán)木菠蘿烯
醇阿魏酸酯、磷脂、膽汁酸和/或其鹽混合、攪拌，減壓蒸餾，得到有機(jī)相；②以注射用水或
蒸餾水作為水相，如還有其它的藥學(xué)輔料，也加入到水相中；③將步驟①的有機(jī)相溶解于步
驟②的水相中充分?jǐn)嚢杌靹颉?br/>58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的凍干粉針制備方法，其中還包括加入活性炭、過(guò)濾、除菌，
冷凍干燥的步驟。
59.權(quán)利要求33～52所述試劑盒的制備方法，包括將環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯與磷脂、膽
汁酸和/或其鹽溶解于有機(jī)溶劑、減壓蒸餾的步驟。
60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的制備方法，有機(jī)溶劑選自乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯
甲烷、丙二醇或其混合物。
61.權(quán)利要求33～52所述試劑盒的使用方法，包括將第一種制劑和第二種制劑混合的步
驟，并且該方法中不包括將其應(yīng)用于人體的步驟。