本發(fā)明提供了用于以單一組合疫苗防止和預(yù)防由輪狀病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、流感嗜血桿菌（Haemophilius influenza）、乙型肝炎、白喉棒桿菌（Corynebacterium diphtheriae）、破傷風(fēng)梭菌（Clostridium tetani）、百日咳博德特菌（Bordetella pertussis）（無細胞的）引起的感染的穩(wěn)定的免疫原性組合物。本發(fā)明還提供了針對輪狀病毒和脊髓灰質(zhì)炎病毒的二價免疫原性組合物。還公開了制備多價抗原的這些組合物的工藝。本發(fā)明還涉及這些疫苗的生產(chǎn)及其用于預(yù)防上述感染的用途。

1.一種穩(wěn)定的免疫原性組合疫苗，用于預(yù)防和治療輪狀病毒、脊髓灰質(zhì)炎、百日咳、乙
型肝炎、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)、白喉和破傷風(fēng)感染的任何基因型或抗
原性變體，其中每種個體抗原組分中的任何一種不受其他抗原組分的存在損害，從而提供
等于或優(yōu)于用于每種抗原組分的血清保護標(biāo)準(zhǔn)的抗體滴度，其中所述穩(wěn)定的免疫原性組合
疫苗包含滅活的輪狀病毒抗原(IRV)、滅活的脊髓灰質(zhì)炎病毒抗原(IPV)、無細胞百日咳抗
原(aP)、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、乙型流感嗜血桿菌抗原(Hib)、白喉類毒素抗原(DT)和
破傷風(fēng)類毒素抗原(TT)。
2.如權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定的組合疫苗，所述穩(wěn)定的組合疫苗用于預(yù)防輪狀病毒和脊
髓灰質(zhì)炎病毒，可應(yīng)用于任何基因型或抗原性變體，其中所述滅活的輪狀病毒抗原被吸附
至選自磷酸鋁和氫氧化鋁的佐劑。
3.如權(quán)利要求2所述的穩(wěn)定的組合疫苗，包含滅活的輪狀病毒抗原和滅活的脊髓灰質(zhì)
炎病毒抗原、無細胞百日咳博德特菌(Bordetella pertussis)抗原(aP)、乙型肝炎表面抗
原(HBsAg)、乙型流感嗜血桿菌偶聯(lián)抗原(Hib)、白喉類毒素抗原(DT)和破傷風(fēng)類毒素抗原
(TT)以預(yù)防其可適用的輪狀病毒、脊髓灰質(zhì)炎、百日咳、乙型肝炎、流感嗜血桿菌、白喉和破
傷風(fēng)感染的任何基因型或抗原性變體，其中IRV、HBsAg、DT、TT和aP保護性抗原都被吸附至
選自磷酸鋁或氫氧化鋁的佐劑。
4.如權(quán)利要求3所述的穩(wěn)定的組合疫苗，其中所述Hib抗原是被偶聯(lián)至任何已知的載體
蛋白的Hib乙型菌株的莢膜多糖磷酸多聚核糖基核糖醇(PRP)，所述載體蛋白選自包含下列
的組：白喉類毒素、CRM 197、腦膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitidis)的外膜蛋白(OMP)
和破傷風(fēng)類毒素(tt)。
5.如權(quán)利要求4所述的穩(wěn)定的組合疫苗，其中所述載體蛋白是破傷風(fēng)類毒素。
6.如權(quán)利要求3所述的穩(wěn)定的組合疫苗，其中所述無細胞百日咳博德特菌抗原來源于
百日咳博德特菌(B.P.)Tohama-I和支氣管敗血性博德特菌(B.bronchiseptica)TY-178菌
株，包含選自下列的至少一種或多種抗原：百日咳類毒素(PT)、絲狀血清凝集素(FHA)、百日
咳桿菌粘附素和毛緣蛋白。
7.如權(quán)利要求6所述的穩(wěn)定的組合疫苗，其中所述百日咳桿菌粘附素為P69或PRN，和/
或所述毛緣蛋白為FIM 1、2和3。
8.如權(quán)利要求2或3所述的穩(wěn)定的組合疫苗，其中所述IRV是通過在含有或不含糖或糖
醇下在從40℃至80℃范圍內(nèi)的3種不同溫度下加熱被滅活的IRV毒株116E。
9.如權(quán)利要求8所述的穩(wěn)定的組合疫苗，其中所述3種不同溫度在50℃至70℃的范圍
內(nèi)。
10.如權(quán)利要求8所述的穩(wěn)定的組合疫苗，其中所述糖醇為山梨醇。
11.如權(quán)利要求9所述的穩(wěn)定的組合疫苗，其中所述糖醇為山梨醇。
12.如權(quán)利要求2或3所述的穩(wěn)定的組合疫苗，其中所述滅活的脊髓灰質(zhì)炎病毒抗原是
滅活的Sabin I、II、III型(sIPV I、II、III)抗原，所述滅活的Sabin I、II、III型抗原通過
在存在或不存在甘氨酸下，在37℃的溫度下用0.02w/v％至0.05w/v％之間的量的福爾馬林
處理抗原懸浮液8-15天的時間來滅活。
13.如權(quán)利要求2所述的穩(wěn)定的組合疫苗，其中滅活的輪狀病毒抗原(IRV)以5μg/0.5ml
的量存在，滅活的Sabin脊髓灰質(zhì)炎病毒的D抗原(IPV)I型、II型和III型以每0.5ml 40:8:
32單位的比存在。
14.如權(quán)利要求2或3所述的穩(wěn)定的組合疫苗，其中滅活的輪狀病毒抗原(IRV)以5 μg/
0.5ml的量存在，滅活的Sabin脊髓灰質(zhì)炎病毒的D抗原(IPV)I型、II型和III型以每0.5ml
40:8:32單位的比存在，無細胞百日咳博德特菌抗原(aP)百日咳類毒素(PT)、FHA和百日咳
桿菌粘附素以每0.5ml各5-30μg的量存在，乙型肝炎表面抗原(HBS Ag)以10μg/0.5ml的量
存在，乙型流感嗜血桿菌PRP-tt偶聯(lián)抗原(Hib-PRP-tt)以10μg/0.5ml的量存在，白喉類毒
素抗原(DT)以25LF/0.5ml的量存在，且破傷風(fēng)類毒素抗原(TT)以7.5LF/0.5ml的量存在。
15.如權(quán)利要求14所述的穩(wěn)定的組合疫苗，其中所述百日咳桿菌粘附素為P69或PRN。
16.如權(quán)利要求15所述的穩(wěn)定的組合疫苗，其中PT或FHA以25μg/0.5ml的量存在且P69
或PRN以8-10μg/0.5ml的量存在。
17.一種使用如權(quán)利要求2或3所述的穩(wěn)定的組合疫苗所包含的抗原分子制備組合疫苗
組合物的方法，所述組合疫苗組合物能夠誘導(dǎo)針對權(quán)利要求2或3中列出的任何一種抗原的
免疫反應(yīng)。